Czy nie doceniamy far­ma­ceu­tycz­nego po­tenc­jału konopi?

Tak, wiele wskazuje na to, że farmaceutyczny potencjał konopi jest dziś niedoceniany, a na pewno niewykorzystany. Tak uważa James Duckenfield, CEO brytyjskiej firmy Glass Pharms®, która zajmuje się uprawą medycznej marihuany. Jego zdaniem to nie jest porażka nauki. Wynika to z kilku rzeczy naraz: z luki w edukacji lekarzy, z regulacji, które nie nadążają za prawem, i z ograniczeń łańcucha dostaw. Dlaczego to ważne? Bo to, co pacjent dostaje dziś na receptę, pokazuje głównie to, co branża nauczyła się powtarzalnie produkować. Nie pokazuje wszystkiego, co potrafi sama roślina. Poniżej rozkładamy jego argumenty na części: od historii, przez chemię rośliny, aż po matematykę dawkowania.

Skąd wzięła się luka w wiedzy o medycznych konopiach

Historia medycznej marihuany w Wielkiej Brytanii ma długą przerwę. Nalewki konopne można było tam legalnie przepisywać do 1973 roku. Potem minęło 45 lat, zanim w listopadzie 2018 roku leki na bazie konopi wróciły do legalnego obrotu na receptę. Całe pokolenia lekarzy kształciły się więc bez kontaktu z tą grupą terapii.

Nauka w tym czasie wcale nie stała w miejscu. W 1988 roku po raz pierwszy scharakteryzowano miejsce wiązania kannabinoidów w mózgu. Dwa lata później sklonowano receptor CB1. To białko w błonie komórek nerwowych, przez które THC wywołuje większość swoich efektów. W kolejnej dekadzie opisano cały układ endokannabinoidowy. To sieć receptorów i cząsteczek sygnałowych, która pomaga regulować m.in. ból, apetyt, sen i odporność. Odkryto anandamid i 2-AG, czyli endokannabinoidy wytwarzane przez sam organizm, oraz receptor CB2, obecny głównie w komórkach układu odpornościowego. W latach 2000. duże koncerny farmaceutyczne rozwijały już leki celujące w sygnalizację kannabinoidową.

A jednak według Duckenfielda, prawie 40 lat po pierwszych odkryciach, tylko jedna brytyjska uczelnia uwzględnia układ endokannabinoidowy w programie studiów medycznych. Luka nie dotyczy więc wiedzy naukowej. Dotyczy tego, co trafia do gabinetów lekarskich. Do tego regulacje wciąż nie nadążają za przepisami, które mają wdrażać. Lekarz, który nie poznał mechanizmu działania leku, ostrożniej go przepisuje. Taka ostrożność bezpośrednio ogranicza rozwój całej kategorii terapii.

Szeroka oferta na rynku to nie punkt końcowy rośliny

Trzeba oddać sprawiedliwość: brytyjscy pacjenci i lekarze mają dziś do dyspozycji naprawdę szeroki wybór. Są różne kultywary suszu (kultywar to odmiana uprawna, selekcjonowana pod konkretne cechy), olejki, produkty jadalne, kapsułki i kartridże do waporyzacji. W listopadzie 2018 roku, gdy medyczna marihuana stała się w UK legalna, taka różnorodność byłaby trudna do wyobrażenia.

Duckenfield podkreśla jednak, że ta różnorodność odzwierciedla etap rozwoju branży, a nie granice możliwości rośliny. Pokazuje trzy rzeczy: co producenci nauczyli się uprawiać, co laboratoria potrafią rzetelnie scharakteryzować i co lekarze umieją przepisywać w powtarzalny sposób. To bardzo praktyczne ograniczenia. Roślina ma znacznie więcej do zaoferowania, niż mieści się w dzisiejszym formularzu, czyli liście produktów dostępnych do przepisania.

Z perspektywy hodowców dobrze to znamy. Stworzenie odmiany, która w każdej partii daje taki sam profil, to lata pracy nad selekcją i stabilizacją genetyki. Rynek medyczny działa tak samo, tylko z dużo ostrzejszymi wymaganiami. Leku nie można wprowadzić dlatego, że roślina „czasem” produkuje dany związek. Musi go produkować zawsze, w przewidywalnej ilości. Dlatego dzisiejsza oferta jest fundamentem, na którym można budować kolejne kultywary, formulacje i metody podania. Wiele firm, w tym Glass Pharms, inwestuje w badania i rozwój właśnie z tego powodu.

Więcej niż THC i CBD: chemia ponad 100 kannabinoidów

Niemal wszystkie produkty z medycznej marihuany przepisywane dziś w Wielkiej Brytanii opierają się na dwóch cząsteczkach. THC (tetrahydrokannabinol) odpowiada za działanie psychoaktywne i część efektów przeciwbólowych. CBD (kannabidiol) nie odurza i jest badany m.in. pod kątem działania przeciwdrgawkowego i przeciwlękowego. To tzw. kannabinoidy główne, produkowane przez roślinę w największych ilościach i stosunkowo dobrze opisane.

Kwiat konopi nie jest jednak lekiem złożonym z dwóch cząsteczek. To złożony materiał roślinny. Zawiera ponad 100 kannabinoidów, a obok nich:

• terpeny, czyli lotne związki aromatyczne odpowiadające za zapach i smak odmiany, które mogą też wpływać na jej działanie,
• flawonoidy, czyli związki polifenolowe odpowiadające m.in. za barwę roślin, badane pod kątem właściwości przeciwzapalnych i antyoksydacyjnych.

Wiele z tych związków nauka zna od dziesięcioleci. Ich potencjał farmaceutyczny, zarówno osobno, jak i w połączeniu, pozostaje jednak słabo rozwinięty. Brakuje badań klinicznych, standaryzacji i surowca o stałym składzie, na którym można by takie badania prowadzić.

Dla nas, ludzi, którzy żyją aromatami i profilami terpenowymi, to naturalna perspektywa. Każdy grower wie, że dwie odmiany z podobnym THC potrafią działać zupełnie inaczej. Medycyna dopiero zaczyna tę złożoność formalnie opisywać i przekładać na konkretne wskazania.

CBG i THCV: dlaczego rzadkie kannabinoidy trafiają na recepty tak późno

Dwa kannabinoidy budzą dziś szczególne zainteresowanie badaczy. CBG (kannabigerol) to związek, z którego roślina wytwarza m.in. THC i CBD, dlatego nazywa się go „matką kannabinoidów”. THCV (tetrahydrokannabiwaryna) jest pokrewna THC, ale ma inną budowę łańcucha bocznego i badana jest m.in. pod kątem wpływu na apetyt i metabolizm. Oba należą do kannabinoidów mniejszościowych. Większość odmian produkuje je w ilościach śladowych.

Za zainteresowaniem naukowym idzie problem podaży. Glass Pharms od ponad dwóch lat udostępnia uprawnionym pacjentom kultywar bogaty w CBG. Firma ma też na ukończeniu susz medyczny bogaty w THCV. Duckenfield zaznacza, że żaden z tych związków nie jest egzotyczny. Oba znamy od dziesięcioleci. Czemu więc nie były szeroko przepisywane od 2018 roku?

Odpowiedź jest prosta i każdy hodowca ją zna. Stworzenie rośliny, która niezawodnie wyraża kannabinoid mniejszościowy, partia po partii, wymaga czasu i dużego nakładu pracy. Trzeba znaleźć genetykę z odpowiednim profilem, ustabilizować ją i potwierdzić powtarzalność w kolejnych cyklach uprawy. Jedna udana roślina to za mało. Potrzebne są setki identycznych.

Według Duckenfielda dostępny dziś formularz wyznaczają dwa czynniki: to, co łańcuch dostaw zdążył dostarczyć, oraz to, co nowe badania zdążyły udowodnić. Oba te czynniki się zmieniają. Kolejne kannabinoidy mniejszościowe mogą więc trafiać na recepty w miarę postępu hodowli i nauki.

Zaufanie lekarzy zaczyna się od kontroli dawki

Jak zamienić potencjał farmaceutyczny w zaufanie kliniczne? Duckenfield wskazuje dwa czynniki: edukację i kontrolę. O edukacji mówi już luka w programach studiów medycznych. Kontrola to z kolei pytanie o to, czy lek działa za każdym razem tak samo.

Lekarz musi mieć pewność, że przepisywany produkt faktycznie dostarcza właściwą dawkę. Tylko wtedy może prowadzić miareczkowanie, czyli stopniowo dostosowywać dawkę do reakcji pacjenta, i oceniać efekty jak przy każdym innym leku. Pacjent potrzebuje tego samego zapewnienia i w ogromnej większości szuka go u swojego lekarza specjalisty. Ktoś, kto leczy przewlekłą chorobę, musi wiedzieć, że to, co działało w zeszłym miesiącu, zadziała tak samo w tym. Jeśli poczuje się inaczej, powinno to wynikać ze zmian w chorobie, a nie ze zmian w leku.

Tu susz konopny odstaje od reszty farmakologii. Lekarze przywykli do przepisywania w miligramach lub mikrogramach, w formach podania o dobrze poznanej farmakologii. Tabletka ma określoną zawartość substancji czynnej, a jej wchłanianie jest przewidywalne. Susz na razie tak nie działa. Wynika to ze zmienności samego materiału roślinnego i z tego, że dawkę odmierza pacjent, a nie producent. Zanim zapadnie decyzja o terapii, warto dokładnie zrozumieć, skąd bierze się ta niepewność.

Tolerancja 10% w praktyce: ile THC naprawdę przyjmuje pacjent

W Wielkiej Brytanii dopuszczalna tolerancja zawartości kannabinoidów w suszu wynosi 10% deklarowanej wartości z etykiety. Kultywar opisany jako 25% THC może więc legalnie mieć od 22,5% do 27,5% THC.

Drugą zmienną jest ważenie. Pacjent sam odmierza każdą dawkę. Przy zaleceniu 0,2 g i tej samej tolerancji 10% realna porcja mieści się w przedziale od 0,18 g do 0,22 g. Obie zmienne się sumują, co dobrze widać w zestawieniu:

Pacjent, który spodziewa się 50 mg THC, może więc przyjąć 60,5 mg albo 40,5 mg. To rozrzut około 20% w obie strony od zamierzonej dawki. I to jeszcze zanim weźmiemy pod uwagę indywidualne cechy pacjenta, rodzaj urządzenia, temperaturę waporyzacji czy technikę inhalacji.

Trzeba jasno powiedzieć, że żaden z tych wyników nie jest błędem producenta ani pacjenta. Oba mieszczą się w przepisach. Problem tkwi w tym, że dwie dopuszczalne niepewności się nakładają. Dla lekarza przyzwyczajonego do tabletek o stałej zawartości substancji to istotna bariera. Dla pacjenta z chorobą przewlekłą różnica między 40 a 60 mg THC może być wyraźnie odczuwalna.

Jak ograniczyć zmienność suszu: klony, czujniki i automatyzacja

Część tej zmienności wynika z natury materiału. Susz to produkt naturalny i żadne dwie rośliny nie są naprawdę identyczne. Glass Pharms przeznacza jednak dużą część pracy i inwestycji właśnie na zawężenie tych różnic.

Pierwszym krokiem jest genetyka. Firma pracuje na starannie wyselekcjonowanych klonach z kultury tkankowej, a nie na nasionach. Kultura tkankowa to metoda rozmnażania roślin z małych fragmentów tkanki w sterylnych warunkach laboratoryjnych. Dzięki temu znika dryf genetyczny typowy dla upraw z nasion, a każda roślina w partii startuje z identycznym materiałem genetycznym. Duckenfield przyznaje, że we wczesnych testach jedna paczka nasion z renomowanego źródła, teoretycznie jednorodnych, dała aż sześć różnych fenotypów. Fenotyp to zestaw widocznych cech rośliny, wynikający z połączenia genów i warunków uprawy.

Jako producent nasion traktujemy tę obserwację poważnie. W uprawie hobbystycznej różnorodność fenotypów bywa zaletą, bo daje szansę na wyjątkowy egzemplarz do dalszej selekcji. W farmacji jest wrogiem powtarzalności. Właśnie dlatego stabilizacja linii genetycznych to w hodowli praca, której nie da się pominąć.

Drugim krokiem jest środowisko. W zakładzie w Wiltshire ponad dziesięć czynników uprawy kontroluje się za pomocą AI i zdalnych czujników. Robotyczna platforma przesuwa partie roślin przez obiekt tak, by każdy etap wzrostu miał dokładnie te warunki, których potrzebuje. To prowadzi daleko w stronę powtarzalności. Nadal jednak nie daje precyzji tabletki.

Olejki, waporyzatory i biodostępność

Olejki konopne znacznie poprawiają kontrolę dawki. Strzykawka doustna to znany i prosty sposób na dokładne odmierzenie określonej objętości. Nawet wtedy powtarzalność zależy jednak częściowo od sposobu podania.

Kluczowe jest tu pojęcie biodostępności, czyli odsetka przyjętej substancji, który faktycznie trafia do krwiobiegu i może zadziałać. Kannabinoidy wchłaniane przez naczynia krwionośne w jamie ustnej mają znacznie wyższą biodostępność niż te połknięte. Po połknięciu część związków ulega rozkładowi w wątrobie, zanim dotrze do krążenia. Olejek przytrzymany pod językiem i olejek połknięty zbyt szybko to więc w praktyce dwie różne dawki, mimo identycznej objętości w strzykawce.

Po stronie suszu też widać postęp. Duckenfield wymienia kapsułki dozujące firmy Storz & Bickel oraz certyfikację jej waporyzatorów jako wyrobów medycznych klasy IIa. Klasa IIa to kategoria wyrobów medycznych o średnim ryzyku, które muszą przejść ocenę jednostki notyfikowanej. Kapsułka zawiera z góry określoną ilość suszu, a certyfikowane urządzenie zapewnia kontrolowane warunki podgrzewania. W ten sposób usuwa się część zmiennych, które przy ręcznym ważeniu i przypadkowym sprzęcie zostają po stronie pacjenta. Nie eliminuje to tolerancji zawartości THC w samym suszu, ale wyraźnie zmniejsza całkowity rozrzut dawki.

Następny etap: formy farmaceutyczne i kompromis z regulatorami

Glass Pharms rozwija farmaceutyczne formy leków na bazie konopi, zarówno wziewne, jak i doustne. Projektuje je z myślą o kontroli dawki i łatwości stosowania. Stawka jest wyższa, niż mogłoby się wydawać.

Według Duckenfielda Niemcy i Francja pokazały, że regulatorzy wciąż nie czują się komfortowo z luźnym suszem jako produktem farmaceutycznym. Pacjenci tymczasem nadal wybierają susz, bo u nich po prostu działa. Te dwa stanowiska trzeba ze sobą pogodzić, a drogą do tego ma być lepsza forma podania. Nie chodzi o odbieranie pacjentom formy, na której polegają. Chodzi o danie regulatorom kontroli, której się domagają.

Dalsze kroki wynikają z tego naturalnie. Istnieją już licencjonowane leki, które bezpiecznie wykorzystują kannabinoidy. To dowód, że standard farmaceutyczny jest w tej kategorii osiągalny. Na tej podstawie Duckenfield uważa, że medycyna konopna jest na początku ważnej drogi, a nie na jej końcu.

Wniosek z jego wywodu jest jasny. Dzisiejszy rynek nie wyznacza granic możliwości rośliny, tylko stanowi fundament do dalszej pracy. Dalszy rozwój zależy od edukatorów, którzy wprowadzą układ endokannabinoidowy do kształcenia lekarzy, i od regulatorów, którzy stworzą ramy dla precyzyjniejszych form podania. Po stronie hodowców zostaje to, co robimy na co dzień: tworzenie stabilnych, powtarzalnych genetyk z wyraźnym profilem kannabinoidów i terpenów.

Najczęściej zadawane pytania

Od kiedy medyczna marihuana jest legalna w Wielkiej Brytanii?

Leki na bazie konopi wróciły do legalnego obrotu na receptę w listopadzie 2018 roku. Wcześniej nalewki konopne można było przepisywać do 1973 roku. Przerwa trwała więc 45 lat. W tym czasie całe pokolenia lekarzy kształciły się bez wiedzy o terapiach kannabinoidowych, co do dziś utrudnia ich szersze stosowanie.

Czym jest układ endokannabinoidowy?

To sieć receptorów, m.in. CB1 i CB2, oraz cząsteczek sygnałowych wytwarzanych przez organizm, takich jak anandamid i 2-AG. Układ ten pomaga regulować ból, apetyt, sen, nastrój i odporność. Kannabinoidy z konopi działają, bo oddziałują na te same receptory co związki produkowane naturalnie przez ludzkie ciało.

Dlaczego kannabinoidy CBG i THCV są rzadko dostępne w lecznictwie?

Większość odmian konopi wytwarza je w ilościach śladowych. Żeby trafiły do terapii, potrzebna jest roślina, która produkuje je niezawodnie w każdej partii. Wymaga to długiej selekcji genetyki, stabilizacji linii i kontroli uprawy. Sam fakt, że nauka zna te związki od dziesięcioleci, nie wystarcza do stworzenia leku.

Jak duża może być rozbieżność dawki THC przy stosowaniu suszu?

Przy tolerancji 10% zawartości THC i 10% dokładności ważenia zamierzona dawka 50 mg może w praktyce wynieść od 40,5 do 60,5 mg. To około 20% w każdą stronę. Dochodzą do tego rodzaj waporyzatora, temperatura i technika inhalacji, które dodatkowo zmieniają ilość faktycznie przyjętej substancji.

Czy olejek konopny zawsze daje tę samą dawkę co susz?

Nie. Olejek odmierzony strzykawką pozwala precyzyjniej kontrolować objętość, ale efekt zależy też od sposobu przyjęcia. Olejek przytrzymany pod językiem wchłania się przez naczynia w jamie ustnej i ma wyższą biodostępność. Połknięty zbyt szybko częściowo rozkłada się w wątrobie, więc do krwiobiegu dociera mniej kannabinoidów.

Dlaczego uprawy medyczne korzystają z klonów zamiast nasion?

Klony z kultury tkankowej są genetycznie identyczne, co ogranicza różnice między roślinami w jednej partii. Nasiona, nawet z renomowanych źródeł, mogą dawać kilka fenotypów o odmiennym profilu chemicznym. W uprawie hobbystycznej ta różnorodność bywa atutem przy selekcji. W farmacji utrudnia uzyskanie powtarzalnego produktu.